Mấy tuần lễ đầu, Urbanus VI thi hành nhiệm vụ mà không có sự phản đối. Tính cách dễ sợ của ông đã tạo một bầu khí thù hiềm xung quanh, đến độ chính những người đã bầu cử ông giờ đây lại bầu nên một phản Giáo hoàng (anti-pope).

Theo đó là bắt đầu cuộc ly giáo Tây Phương kéo dài 40 năm làm đảo lộn và chia rẽ Giáo hội. Urbanus VI dần quen công việc hành chính, nhưng tính tình cứng cỏi, lời nói chua cay và làm mất lòng nhiều vị hồng y, nhất là các hồng y Pháp. Chính thánh nữ Catarina thành Sienna đã nhiều lần khuyên ông nên có thái độ nhã nhặn, mền dẻo, nhưng không kết quả. Đối với các vua chúa ông cũng không tế nhị hơn.

Các hồng y muốn Urbanô sang Arvigon, nhưng ông bác bỏ và trước sự kinh ngạc của họ, Urbanô đã trừng trị các hồng y, luôn lải nhải đòi hỏi họ cải tổ và ngay cả tra tấn hồng y nào bất đồng quan điểm. Đồng thời ông lại còn dự định đặt nhiều Hồng y ngưới Ý để hồng y Pháp không còn chiếm đa số.

Tất cả những hành động trên làm cho các hồng y không phải là người Ý đều bất mãn. Các vị nhớ lại những biến cố của ngày bầu cử, rồi sinh sa nghi ngờ và bối rối, sau cùng các ngài cho việc bầu cử bất hợp pháp và không thành. Tiếp đến việc hồng y Jean Grange, cố vấn cho vua Pháp Charles V (1364-1380) sang Roma cổ vũ phe chống đối và hứa sẽ có sự ủng hộ của nhà Vua.

Cuối cùng tháng 5 năm 1378, 13 Hồng y ngoại quốc viện cớ nóng bức bỏ Roma xuống Avignon tuyên bố cuộc bầu cử trước thiếu tự do, phủ nhận giá trị việc tuyển chọn Urbanô. Ngày 9.8.1378, 13 hồng y này gửi văn thư đi khắp nơi tuyên bố Urban đã được bầu lên bất hợp pháp, vì cuộc bầu cử đã diến ra trong bầu không khí võ lực, các vị còn ra vạ tuyệt thông cho Giáo hoàng nữa.

Mấy ngày sau, ba hồng y người Ý Giacobini Orsini, Pietro Orsini và Simon Borsano cũng đứng sang phe 13 hồng y kia, và hội tại Fondi. Chỉ một mình hồng y Tibaldeschi trung thành với Urban VI tới cùng. Như vậy là Urban VI mất hết các hồng y, nhưng ngày 18.9.1378 ngài đặt 29 hồng y mới. Cũng ngày ấy, các hồng y đang họp ở Fondi nhận được thư của vua Charles V viết khuyên bầu Giáo hoàng mới. Các vị đã làm thật.

Ngày 20.9.1378 các vị đã bầu chọn một hồng y người Pháp là Robert Gebennis lên ngôi Giáo hoàng tức "ngụy giáo hoàng" Clementê VII (1378-94). Ba hồng y người y người Ý không dự cuộc bầu cử nhưng sau cũng nhìn nhận Giáo hoàng Clement VII. Giáo hoàng Clement VII cùng với các vị hồng y của mình sang Avignon lập giáo triều tại đó (tháng 6 năm 1379). Cuộc ly giáo bắt đầu.

Sự kiện này bắt đầu một trang sử buồn thảm của Giáo hội Công giáo. Ðó là thời gian có đến hai, và sau này ba người tự xưng là Giáo hoàng. Vua Pháp Charles V ngày 16.11.1379 công nhận Clementê VII và truyền cho quốc dân phải nhận Clement VII làm Giáo hoàng đưa đến cuộc ly giáo kéo dài 40 năm.

Ngày 19 cũng tháng ấy, Urban VI ra vạ tuyệt thông Clement VII; để đáp lại, Clement VII cũng tuyên vạ tuyệt thông Urban. Clement VII và người kế vị ngài là đức Benedict XIII không được ghi tên trong sổ bộ các Giáo hoàng, nhưng Giáo hội không bao giờ chính thức phán quyết về hai vị, cũng như các Giáo hoàng khác đã được bầu lên trong thời Ly giáo.

Nước Kitô bị chia đôi theo địa dư: Phía Roma có Đức, Anh, Ái Nhĩ Lan, Bỉ, Ý và Đông Âu; Bohemia, Hunggari, Ba Lan. Phía Avignon có Pháp, Savoie, Napoli, bán đảo Ibérique gồm Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha. Đại học Paris ban đầu tranh luận sôi nổi nhưng sau cũng nghiêng về Giáo hoàng ở Arvigon. Clement VII về ở Avignon thì được sự ủng hộ của hoàng hậu xứ Naples, vua Pháp Charles V và theo vua là viện đại học Paris rất có thế lực, của các xứ Savoie, Ecosse, Castille và Aragon.

Nước Anh kình địch với nước Pháp (dù rằng đã tạm hòa) hậu thuẫn cho Urbanus VI, hoàng đế Charles IV và hầu hết các vương công Đức, xứ Flandre và các vương quốc miền Bắc cũng vậy. Mỗi bên đều có các vị thánh ủng hộ: thánh Catherine de Sienne, thánh Catarina nước Thụy Điển đứng về phía Urbanus, thánh Vincent Ferrier, thánh nữ Coletta Corbie, Chân phước Phê-rô xứ Luxemburg về phía Clement. Đó là sự kiện mà lịch sử gọi là cuộc "Đại phân liệt".

Năm 1389, Giáo hoàng Urban VI đã ấn định thời gian định kỳ mở năm tòa xá giảm từ 50 năm (Clement VI) xuống còn 33 năm. Ông qua đời ngày 15 tháng 10 năm 1389.